Le alterazioni oncogeniche di RET rappresentano importanti bersagli terapeutici nel tumore della tiroide.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale di Pralsetinib ( Gavreto ), un inibitore selettivo di RET altamente potente, nei pazienti con tumori della tiroide con RET alterato.
ARROW, uno studio di fase 1/2 in aperto, condotto in 13 Paesi attraverso 71 siti ospedalieri, ha arruolato pazienti di 18 anni o più con tumori solidi localmente avanzati o metastatici con RET alterato, tra cui tumore midollare della tiroide RET-mutante e tumore tiroideo positivo alla fusione RET e un ECOG performance status di 0-2 ( successivamente limitato a 0-1 in un emendamento al protocollo ).
Gli endpoint primari di fase 2 valutati per i pazienti che hanno ricevuto 400 mg di Pralsetinib orale una volta al giorno fino a progressione della malattia, a intolleranza, a revoca del consenso o a decisione dello sperimentatore, erano il tasso di risposta globale ( ORR ) ( criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1; revisione centrale indipendente in cieco ) e la sicurezza.
La risposta del tumore è stata valutata per i pazienti con carcinoma midollare della tiroide con mutazione RET che avevano ricevuto in precedenza Cabozantinib o Vandetanib, o entrambi, o non-idonei alla terapia standard, e pazienti con tumore alla tiroide positivo alla fusione RET precedentemente trattato; la sicurezza è stata valutata per tutti i pazienti con cancro tiroideo con RET alterato.
Nel periodo 2017-2020, sono stati arruolati 122 pazienti con tumore midollare della tiroide RET-mutante e 20 con tumori tiroidei positivi alla fusione RET.
Tra i pazienti con malattia misurabile al basale che hanno ricevuto Pralsetinib entro luglio 2019 ( cut-off di arruolamento per l'analisi di efficacia ), i tassi di risposta complessivi sono stati 15 su 21 ( 71% ) nei pazienti con tumore midollare della tiroide con mutazione di RET naive-al-trattamento e 33 su 55 ( 60% ) nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto Cabozantinib o Vandetanib, o entrambi, e 8 su 9 ( 89% ) nei pazienti con tumore tiroideo positivo alla fusione RET ( tutte le risposte confermate per ciascun gruppo ).
Gli eventi avversi comuni ( maggiori o uguali al 10% ) di grado 3 e superiore correlati al trattamento tra i pazienti con tumore tiroideo con RET alterato arruolati entro maggio 2020 sono stati: ipertensione ( 24 pazienti su 142, 17% ), neutropenia ( 19, 13% ), linfopenia ( 17, 12% ) e anemia ( 14, 10% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 21 pazienti ( 15% ), il più frequente dei quali ( maggiore o uguale a 2% ) era la polmonite ( 5 pazienti, 4% ).
5 pazienti ( 4% ) hanno interrotto a causa di eventi correlati al trattamento.
Un paziente ( 1% ) è morto a causa di un evento avverso correlato al trattamento.
Pralsetinib è una nuova, potente opzione di trattamento orale una volta al giorno ben tollerata per i pazienti con tumore tiroideo con alterazioni del gene RET. ( Xagena2021 )
Subbiah V et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2021; 9: 491-501
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