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La terapia con Mitotano nel cancro corticosurrenale induce CYP3A4 e inibisce 5-alfa-reduttasi, evidenziando la necessità della sostituzione personalizzata con glucocorticoidi e androgeni


Mitotano [1-(2-clorofenil)-1-(4-clorofenil)-2.2-dicloroetano] ( Lysodren ) è il trattamento di prima linea per il carcinoma corticosurrenale metastatico ed è anche regolarmente utilizzato nel trattamento adiuvante dopo la presunta rimozione completa del tumore primario.

Il Mitotano è considerato una sostanza adrenolitica, ma vi sono limitate informazioni sugli effetti distinti sulla steroidogenesi.
Tuttavia, l’insufficienza surrenalica e l’ipogonadismo maschile sono effetti collaterali ampiamente riconosciuti del trattamento con il Mitotano.

Uno studio ha cercato di definire l'impatto del trattamento con Mitotano sulla steroidogenesi in vivo nei pazienti affetti da carcinoma corticosurrenale.

Presso 7 Centri europei di riferimento specializzati per i tumori surrenalici, sono stati analizzati campioni di urine nelle 24 ore ( n=127 ) raccolti da pazienti con carcinoma corticosurrenale prima e durante la terapia con Mitotano nel trattamento adiuvante ( n=23 ) o per carcinoma corticosurrenale metastatico ( n=104 ).

L’escrezione urinaria dei metaboliti steroidei è stata profilata mediante gascromatografia / spettrometria di massa in confronto con i controlli sani ( n=88 ).
È stato trovato un forte aumento dell’escrezione di 6-beta-idrossicortisolo sul cortisolo ( P minore di 0.001 ), indicativo di una forte induzione dei principali enzimi del citocromo P450 3A4 che metabolizzano il farmaco.

Il contributo di 6-beta-idrossicortisolo ai metaboliti dei glucocorticoidi totali è aumentato dal 2% ( media, range interquartile 1-4% ) al 56% ( 39-71% ) durante il trattamento con il Mitotano.

Inoltre, è stata documentata una forte inibizione della attività della 5-alfa-reduttasi sistemica, indicata da una significativa diminuzione di steroidi 5-alfa-ridotti, compresi 5-alfa-tetraidrocortisolo, 5-alfa-tetraidrocorticosterone e androsterone ( tutti P minore di 0.001 ).

Il grado di inibizione è stato simile a quello nei pazienti con mutazioni inattivanti 5-alfa-reduttasi di tipo 2 ( n=23 ) e nei pazienti trattati con Finasteride ( n=5 ), ma l'analisi dei cluster di dati steroidei ha rivelato un modello di inibizione distinto da questi due gruppi. I dati hanno mostrato una rapida insorgenza e lunga durata degli effetti osservati.

In conclusione, l’induzione di citocromo P450 3A4 mediante Mitotano provoca una rapida inattivazione di oltre il 50% dell’Idrocortisone somministrato, spiegando la necessità di raddoppiare la sostituzione del Idrocortisone nei pazienti trattati con Mitotano.
Una forte inibizione dell'attività della 5-alfa-reduttasi è in linea con l'osservazione clinica della relativa inefficienza della sostituzione del Testosterone negli uomini trattati con Mitotano, richiedendo la sostituzione con androgeni 5-alfa-ridotti. ( Xagena2013 )

Chortis V et al, J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1: 161-171

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